Genetik İstatistik

[Bluesky24]

ömer L.Gebizlioğlu

Ankara üniversitesi Fen Fakültesi, İstatistik Bölümü





1.Genel Bakış

Canlılarda kalıtım ve değişim olgusunu inceleyen genetik bilimi çeşitli bilimsel inceleme yaklaşımları içinde olmuştur. Bu yaklaşımları; soy çözümlemesi (pedigree) içeren taransmisyon genetiği, kromozom incelemeleri içeren sitogenetik, genomik, proteomiks ve biyoinformatik alanlarını da kapsayan moleküler genetik çözümleme, ve populasyon genetiği olarak sıralayabiliriz. Moleküler genetik, gen fonksiyonlarının moleküler ve biyokimyasal çözümlemeleri yoluyla gen terapisine olanak sağlayarak tıp, tarım ve biyoetik alanlarında bilgiye ve yaşam süreçlerine çok geniş açılımlı önemli katkılarda bulunmuştur.



Bir molekülün genetik malzeme olarak kullanılabilmesi için kopyalama, genetik bilgi depolama, bilgi ifade etme ve mutasyon yoluyla değişim karakteristiklerine sahip olması gerekmektedir. Genden proteine bilgi akışı[img]/images/smilies/biggrin.gif[/img]NA (depolanmış bilgi), mRNA-tRNA-rRNA-Ribosom (kopyalanmış ve tertip edilmiş bilgi) ve Protein(aktif ürün) sıra düzeni içinde gerçekleşmektedir. Genetik verilerin bilgiye dönüştürülmesi gayretinde bu sıra düzeninin dikkate alınması gereklidir.



Bu anlayış içerisinde, gen ve protein düzeyinden, yaşam olguları ve süreçleri düzeyine geçişin betimsel ve sebeb-sonuç etkileşimi dahil tüm yönleri ile anlaşılması genetik istatistik yöntemleri ile olanaklı hale gelmiştir.



2.Genetik çözümleme ve İstatistik

Genetik bilimi ondokuzuncu yüzyılda fenotiplerin sürekli ve dereceli değişimi ile kendini gösteren canlı özelliklerinin (traits) incelenmesi ile ilgilenmiş, yirminci yüzyılda toplamsal alellerin sürekli değişimin temelini oluşturduğunu göstererek çeşitli polijenic özelliklerin bulunması için büyük sayılarda organizma populasyonlarının araştırılmasını önermiştir. Kalıtımsallığın fenotipik değişkenliğe (VP) genetik katkının ölçüsünü oluşturduğu bulunarak, genetik değişkenlik (VG), çevresel değişkenlik (VE), etkileşimli değişkenlik (VGE) bileşenlerinin tayini ve ölçümü ortaya konulmuş, gözlenmesi zor olan genotipleri ve genotipik değişimi fenotipler ve fenotipik değişim ileaçıklama önem kazanmıştır. Sonuç olarak, yirmibirinci yüzyıla gelindiğinde genetik yapılardaki antijenlerin (alellerin) insan ve diğer canlı toplumlarında kronik hastalıklar dahil olmak üzere pek çok olguyla ilişkisinin karakterize edilmesi başarılmıştır. Niceliksel özellikler loci'si (QTL) olarak adlandırılan genlerin genom boyunca haritalandırılması ve DNA dizinlemesi bu karakterizasyonun temelini oluşturmaktadır.



Populasyon ve alt-populasyonlar düzeyinde yapılan genetik çalışmalarda alel çokluklarının hesaplanması ve Hardy-Weinberg Kanunu uzantısında homozigot ve heterozigot çokluklarının, doğal seçim, mutasyon, göç, genetik sürüklenme ve rasgele olmayan çiftleşme durumları altında incelenmesi, ilişki (association), bağlantı (linkage), ayrım(segregation), haplotip çözümlemesi gibi konular olasılık ve istatistik modellerinin yardımıyla gerçekleştirilmektedir.



2.1.İstatistik Model

İstatistik çözümlemenin ana hatları olasılık modeli, nedensellik ve yapısal model, ve istatistik sonuç çıkarımından oluşur. Genetik çalışmalarda olduğu gibi, bütün bilimsel çalışmalarda hedef (ilgilenilen) populasyondaki bir özellik X değişkeni veya özellikler X=(X1, ......, Xm) vektör değişkeni ile ifade edilir ki bunların gözlenen değerleri x ve x ile gösterilir. Bu değişkenlerin gözlenen değerlerinin Aj veya Ajk, j= 1,....j, k=1,.....m, gibi değer alt kümelerinden birine veya bunların kesişim/bileşim kümesine düşmesi durumu (rasgele) olay veya olgu gerçekleşmesi olarak ifade edilir. Söz konusu olayların/olguların olasılıkları X'in olasılık dağılım fonksiyonu F(x,&theta[img]/images/smilies/wink.gif[/img] kullanılarak açıklanır. Burada θveθ dağılımların parametreleridir.



İstatistik çözümlemede F(.), θ, θ 'nin kestirimi modelleme ve sonuç çıkarımına ait tüm yaklaşımların esasını oluşturur. örneğin, allel çokluklarının bulunması ve çokluklara ait olasılıksal hesaplar F(.), ondan türetilen olasılık fonksiyonları f(.) ve θ, θ parametrelerinin tayinine yöneliktir. İlişki ve korelasyon ölçümleri, nedensellik yapısını irdeleyen genelleştirilmiş doğrusal modeller ve bunun içinde yer alan logit, probit gibi diğer modeller, zaman dinamiğini çözümlemeye içselleştiren stokastik modeller tümüyle dağılım fonksiyonları ve onların parametrelerine ait bilgileri kullanmak durumundadır (Silvey (1975), Steel ve Torrie (1980)).



Parametre kestirimi güven aralığı kestirimi ve hipotez testlerinde, doğru ve geçerli deney tasarımı veya örnekleme planları yoluyla gözlenen x ve x değerlerinin fonksiyonu olan yeterli istatistiklerin kullanılması gereklidir. Hipotez testi oluşturmada, boş ve alternatifhipotez kurgusu, test istatistiği tayini ve onun olasılık dağılımı, testin önem derecesi, ve hata payları toleransı konularında kuram ve yöntem bilgisi eksiklikleri mutlaka yanlış ve yanlı sonuçlara yol açar.



Bir diğer önemli husus x, x değişkenlerinin tipleridir. Değişkenler aldıkları değerlerin ara, oran, sıra veya nitelik değerleri olmasına bağlı olarak sınıflara ayrılır. Kullanılacak istatistik yöntemi ve yaklaşımlar, pek çok uygulayıcının bilinci dışında, değişken tiplerine göre farklılıklar gösterir.



2.2.Genetik çözümleme

Genetik çalışmalarda veriye erişme, veri analizi ve doğru, güvenilir, geçerli sonuç çıkarım bilgisine ulaşma istatistik kuram ve yöntemlerine dayalı olarak gelişim göstermektedir (Elston, Olson ve Palmer (2002), Klug ve Cummings (2003)). Tam bir liste halinde olmamakla birlikte, genetik çözümleme konuları ile istatistik yöntemler ilintisi aşağıda gösterilmiştir:



Genetik çözümleme





İstatistik Yöntem









Bağlantı, Seçim, Mutasyon ve Seçim Dengesi, Hardy-Weinberg Eşitliği







Kombinatorik, Olasılık Dağılımı Kestirimi, Uyum İyiliği Testleri









Gen Sayımı, Alel çokluğu, Ayrım çözümlemesi, Skorlama





Sayma Teknikleri, En çok Olabilirlik (ML), LR ve EM Kestirim Yöntemleri, Bayesci çözümleme, Odds Oranı









Genotip çoklukları, Durum-Kontrol İlişkiTestleri, Geçis/Eşitsizlik Testleri





Hipotez Testleri, LR, Sınıflandırılmış Veri Analizi, çok Boyutlu ve Değişkenli Olasılık Dağılım Modelleri, Lojistik Regresyon









Akrabalık ve Hüviyet Katsayıları Genotip Tahminleri, Nicelik özellikleri, Risk Oranları Bağlantı çözümlemesi





Rasgele Cisimler ve Haritalar Varyans-Kovaryans çözümlemesi









Düzenleme (Array) ve Faktörleme, Polijenik Modelleme, QTLHaritalama





ML, çok Değişkenli Analiz Faktör Analizi









Hastalık ve Marker Loci Haritalaması,

İlişki çözümlemesi





Grafik Kuramı, MCMC, Markov Süreçleri, Hastings-Metropolis Yöntemi,Ardışık Olasılık Oran Testleri









Moleküler Filojeni, Radyasyon Hibrid Haritalama





Stokastik Süreç Modelleri, ML, Bayesci Kestirim









Rekombinasyon Modellemesi, Chiasma Sıra (Sequence) çözümlemesi





Yenileme Süreçleri, Poisson Süreçleri, Dinamik Programlama Paralel Süreçleme, Yayılma ve Dallanma Süreçleri









3.HLA Sistemi



İnsanda beyaz kan hücrelerindeki antijenik sistemlerin pek çok türünün saptanmasıyla İnsan Lökosit Antijen (HLA) sistemi geliştirilmiştir. HLA ve hastalıklar arasındaki ilişkilerin anlaşılması için genetik seçim, göç ve bağlantı ile insan evrimi etkileşimi arasındaki bağıntı HLA verileri kullanılarak saptanmaya çalışılmıştır (Thomson (1981), Cavalli-Sforza, Menozzi ve Piazza (1994)).



Aile ve somatik hücre hibrid incelemeleri bileşiminde HLA sistemi insanda kromozom 6'nın kısa kolu üzerinde haritalanmıştır. HLA bölgesinde bulunan antijenler 3 loci'de çoklu aleller ile kontrol edilmektedir. Bu aleller HLA-A, HLA-B, HLA-C olaraktanımlanmıştır. Diğer bir locus HLA-D olup bunun karışık limfosit kültürü (MLC) tepkisini kontrol ettiği saptanmıştır (Thomson, 1981). Bağışıklıkla ilişkili DR antijeni de HLA bölgesinde yer almaktadır. HLA sisteminin incelenmesi, doku transplantasyonlarında verici ve alıcıların antijenlerinin uyum saptaması için büyük önem taşımaktadır.



HLA ve hastalıklar arasındaki ilişkinin ölçümünde göreli risk ve delta istatistikleri kullanılmaktadır. Ayrıca bağlantı (linkage) incelemeleri hastalıkların haplotip ilişkilerini tespit etmek için uygulanmaktadır (Zachary (1995), Thomson (1981)).



Hastalıklar ve HLA ilintisine ilişkin çalışmalar populasyon ve aile çalışmaları olmak üzere iki yaklaşım içinde yapılmaktadır. Aile çalışmaları, HLA çok polimorfik bir sistem olduğundan, ancak ailesel toplulaşma olan durumlarda bilgi içeriği yüksek sonuçlar vermektedir. Populasyon çalışmalarındaHLA fenotipleri birbiriyle bağlantısız kontrol bireyleri üzerinde gözlenerek kullanılmaktadır. Her iki durumda da istatistiki anlamda populasyon heterojenliği, kontrol yeterliliği, bağlantı eşitsizliği gibi unsurlara özel önem verilmesi gerekmektedir.





Yararlanılan Kaynaklar



Cavalli-Sforza, L.L., P. Menozzi, A.Piazza (1994). The History and Geography of Human Genes, Princeton University Press



Elston, R., J. Olson, L. Palmer (2002). Biostatistical Genetics and Genetic Epidemiology. Wiley



Klug, W.S., M.R. Cummings (2003). Genetics; A Molecular Perspective. Prentice Hall, Pearson Education Inc.



Silvey, S.D. (1975). Statistical Inference. Halsted Press



Steel, R.G.D., J.H.Torrie (1985). Principles and Procedures of Statistics; A Biometrical Approach. Mc Graw Hill



Thomson, G.(1981). A review of theoretical aspects of HLA and disease association. Theoretical Population Biology, 20, 168-208



Zachary, A.A. (1995). Statistical analysis of genetic data, ASHI Quarterly, 4-7

> Bu Kategorideki Tüm Yazılar